Os leucotrienos são uma família de eicosanóides mediadores inflamatórios produzidos em leucócitos pela oxidação de ácido araquidónico (AA) e o ácido gordo essencial ácido eicosapentaenóico (EPA) pela enzima
araquidonato 5-lipoxigenase . [1] [2] [3] Os leucotrienos usam sinalização lipídica para transmitir informações para a célula que os produz ( sinalização autócrina ) ou células vizinhas ( sinalização parácrina ) para regular as respostas imunológicas. A produção de
leucotrienos costuma ser acompanhada pela produção de histamina e prostaglandinas , que também atuam como mediadores inflamatórios. [4] Uma de suas funções (especificamente, o
leucotrieno D 4 ) é desencadear contrações nos músculos lisos que revestem os bronquíolos; sua superprodução é uma das principais causas de inflamação na asma e na rinite alérgica .
[5] Antagonistas de leucotrienos são usados para tratar esses distúrbios, inibindo a produção ou atividade de leucotrienos. [6]
História e nome
O nome leucotrieno , introduzido pelo bioquímico sueco Bengt Samuelsson em 1979, vem das palavras leucócito e trieno (indicando as três ligações duplas conjugadas do composto ). O que mais tarde seria denominado leucotrieno C, "substância estimuladora do músculo liso de reação lenta" ( SRS ) foi originalmente descrito entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway. [7] [8] [9] Os pesquisadores isolaram a SRS do tecido pulmonar após um período prolongado após a exposição ao veneno de cobra e histamina. [10]
Os leucotrienos estão disponíveis comercialmente para a comunidade de pesquisa. [ citação necessária ]
Tipos
Leucotrienos cisteinil
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 e LTF 4 são freqüentemente chamados de leucotrienos cisteínicos devido à presença do aminoácido cisteína em sua estrutura. Os leucotrienos cisteínicos constituem a substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A). O LTF 4 , como o LTD 4 , é um metabólito do LTC 4 , mas, ao contrário do LTD 4 , que carece do resíduo glutâmico da glutationa , o LTF 4 carece do resíduo de glicina da glutationa. [11]
LTB 4
O LTB 4 é sintetizado in vivo a partir do LTA 4 pela enzima LTA 4 hidrolase . Sua função primária é recrutar neutrófilos para áreas de dano tecidual, embora também ajude a promover a produção de citocinas inflamatórias por várias células do sistema imunológico. Os medicamentos que bloqueiam as ações do LTB 4 mostraram alguma eficácia em retardar a progressão das doenças mediadas por neutrófilos. [12]
LTG 4
Também foi postulada a existência de LTG 4 , um metabólito de LTE 4 no qual a porção cisteinila foi oxidada a um alfa-cetoácido (isto é, a cisteína foi substituída por um piruvato ). Muito pouco se sabe sobre este leucotrieno putativo. [ citação necessária ]
LTB 5
Os leucotrienos originários do ácido eicosapentanóico da classe ômega-3 (EPA) diminuem os efeitos inflamatórios. LTB 5 induz agregação de neutrófilos de rato , quimiocinese de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), liberação de enzima lisossomal de PMN humano e potencialização da exsudação plasmática induzida por bradicinina, embora em comparação com LTB 4 , tenha pelo menos 30 vezes menos potência. [13]
Bioquímica
Síntese
Os leucotrienos são sintetizados na célula a partir do ácido araquidônico pela araquidonato 5-lipoxigenase . O mecanismo catalítico envolve a inserção de uma porção de oxigênio em uma posição específica na estrutura do ácido araquidônico. [ citação necessária ]
A via da lipoxigenase é ativa em leucócitos e outras células imunocompetentes, incluindo mastócitos , eosinófilos , neutrófilos , monócitos e basófilos . Quando essas células são ativadas, o ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios da membrana celular pela fosfolipase A2 e doado pela proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) para a 5-lipoxigenase. [ citação necessária ]
5- A lipoxigenase (5-LO) usa o FLAP para converter o ácido araquidônico em ácido 5-hidroperoxiéicosatetraenóico (5-HPETE), que se reduz espontaneamente para ácido 5-hidroxieicosatetraenóico (5-HETE). A enzima 5-LO atua novamente no 5-HETE para convertê-lo no leucotrieno A 4 (LTA 4 ), um epóxido instável. O 5-HETE pode ser posteriormente metabolizado em 5-oxo-ETE e 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos com ações pró-inflamatórias semelhantes, mas não idênticas às do LTB 4 e mediadas não pelos receptores do LTB 4 , mas sim pelo receptor OXE (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenóico e ácido 5-oxo-eicosatetraenóico ). [14] [15]
Em células equipadas com LTA hidrolase , como neutrófilos e monócitos, LTA 4 é convertido no di-hidroxiácido leucotrieno LTB 4 , que é um poderoso quimioatraente para neutrófilos que atuam nos receptores BLT 1 e BLT 2 na membrana plasmática dessas células. [ citação necessária ]
Em células que expressam LTC 4 sintase , como mastócitos e eosinófilos, LTA 4 é conjugado com o tripeptídeo glutationa para formar o primeiro dos cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fora da célula, o LTC 4 pode ser convertido por enzimas ubíquas para formar sucessivamente LTD 4 e LTE 4 , que retêm a atividade biológica . [ citação necessária ]
Os cisteinil-leucotrienos atuam em seus receptores de superfície celular CysLT1 e CysLT2 nas células-alvo para contrair o músculo liso brônquico e vascular, aumentar a permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos, aumentar a secreção de muco nas vias aéreas e intestinos e recrutar leucócitos para os locais de inflamação. [ citação necessária ]
Tanto o LTB 4 quanto os cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) são parcialmente degradados nos tecidos locais e, por fim, tornam-se metabólitos inativos no fígado. [ citação necessária ]
Função
Os leucotrienos agir principalmente sobre uma subfamília de receptores acoplados à proteína G . Eles também podem atuar sobre os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma . Os leucotrienos estão envolvidos em reações asmáticas e alérgicas e agem para sustentar as reações inflamatórias. Vários antagonistas do receptor de leucotrieno , como montelucaste e zafirlucaste, são usados para tratar a asma . Pesquisas recentes apontam para um papel da 5-lipoxigenase em doenças cardiovasculares e neuropsiquiátricas. [16]
Os leucotrienos são agentes muito importantes na resposta inflamatória . Alguns, como o LTB 4, têm efeito quimiotático na migração de neutrófilos e, como tal, ajudam a trazer as células necessárias para o tecido. Os leucotrienos também têm um efeito poderoso na broncoconstrição e aumentam a permeabilidade vascular . [17]
Leucotrienos na asma
Os leucotrienos contribuem para a fisiopatologia da asma , especialmente em pacientes com doença respiratória exacerbada pela aspirina ( AERD ) e causam ou potencializam os seguintes sintomas : [18]
- obstrução do fluxo de ar
- aumento da secreção de muco
- acúmulo de mucosa
- broncoconstrição
- infiltração de células inflamatórias na parede das vias aéreas
Papel dos leucotrienos cisteínicos
Os receptores de cisteinil leucotrieno CYSLTR1 e CYSLTR2 estão presentes em mastócitos, eosinófilos e células endoteliais. Durante a interação do leucotrieno cisteinil, eles podem estimular atividades pró-inflamatórias, como a aderência das células endoteliais e a produção de quimiocinas pelos mastócitos. Além de mediar a inflamação, eles induzem asma e outros distúrbios inflamatórios, reduzindo assim o fluxo de ar para os alvéolos . Foi relatado que os níveis de leucotrienos cisteínicos, juntamente com 8-isoprostano , estão aumentados no CEP de pacientes com asma , correlacionando-se com a gravidade da doença. [19] Leucotrienos cisteinil também podem desempenhar um papel nas reações adversas a medicamentos em geral e em reações adversas induzidas por meio de contraste em particular. [20]
Em excesso, os leucotrienos cisteínicos podem induzir choque anafilático . [21]
Leucotrienos na demência
Os leucotrienos desempenham um papel importante nas fases posteriores da doença de Alzheimer e demências relacionadas em estudos com animais. Em camundongos transgênicos tau , que desenvolvem patologia tau, " zileuton , uma droga que inibe a formação de leucotrieno bloqueando a enzima 5-lipoxigenase" foi encontrada para reverter a perda de memória . [22]
Veja também
- Uma síntese química de éster metílico de leucotrieno A
- Eoxinas (14,15-leucotrienos)
Referências
- ^ Loick, H .; Theissen, J. (1994). "Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS" [Eicosanóides como mediadores em ARDS]. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (em alemão). 29 (1): 3–9. doi : 10.1055 / s-2007-996677 . PMID 8142566 .
- ^ Salmon, John A; Higgs, Gerald A. (1987). "Prostaglandinas e leucotrienos como mediadores inflamatórios". British Medical Bulletin . 43 (2): 285–96. doi : 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a072183 . PMID 2825898 .
- ^ O'Byrne, Paul M .; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). "Antileucotrienos no tratamento da asma". Annals of Internal Medicine . 127 (6): 472–80. doi : 10.7326 / 0003-4819-127-6-199709150-00009 . PMID 9313005 .
- ^ White, Martha (1999). "Mediadores da inflamação e do processo inflamatório" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 103 . Retirado em 8 de junho de 2019 .
- ^ Nelson, David L .; Cox, Michael M. (2008). "Leucotrienos" . Lehninger Principles of Biochemistry (5ª ed.). Macmillan. p. 359 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
- ^ Scott JP, Peters-Golden M (setembro de 2018). "Agentes antileucotrieno para o tratamento de doenças pulmonares". Sou. J. Respir. Crit. Care Med . 188 (5): 538–544. doi : 10.1164 / rccm.201301-0023PP . PMID 23822826 .
- ^ Feldberg, W .; Kellaway, CH (1938). "Liberação de histamina e formação de substâncias semelhantes à lisocitina pelo veneno da cobra" . The Journal of Physiology . 94 (2): 187–226. doi : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003674 . PMC 1393616 . PMID 16995038 .
- ^ Feldberg, W .; Holden, HF; Kellaway, CH (1938). "A formação de lisocitina e de uma substância estimulante dos músculos por venenos de cobra" . The Journal of Physiology . 94 (2): 232–48. doi : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003676 . PMC 1393612 . PMID 16995040 .
- ^ Kellaway, CH; Trethewie, ER (1940). "A liberação de uma substância estimulante do músculo liso de reação lenta na anafilaxia" . Quarterly Journal of Experimental Physiology and Cognate Medical Sciences . 30 (2): 121–45. doi : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 .
- ^ Kellaway, CH; Trethewie, ER (1940). "The Liberation of a Slow Reacting Smooth Muscle-Stimulating Substance in Anaphylaxis" . Quarterly Journal of Experimental Physiology and Cognate Medical Sciences . 30 (2): 121–145. doi : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 . ISSN 1469-445X .
- ^ Internet verificado em 24 de abril de 2012 [ citação completa necessária ]
- ^ Crooks, SW; Stockley, RA (1998). "Leukotriene B4". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 30 (2): 173–8. doi : 10.1016 / S1357-2725 (97) 00123-4 . PMID 9608670 .
- ^ Terano, Takashi; Salmon, John A .; Moncada, Salvador (1984). "Biossíntese e atividade biológica do leucotrieno B5". Prostaglandinas . 27 (2): 217–32. doi : 10.1016 / 0090-6980 (84) 90075-3 . PMID 6326200 .
- ^ O'Flaherty, Joseph T .; Taylor, Jennifer S .; Thomas, Michael J. (1998). "Receptores para a classe 5-oxo de eicosanóides em neutrófilos" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (49): 32535–41. doi : 10.1074 / jbc.273.49.32535 . PMID 9829988 .
- ^ Powell, William S .; Rokach, Joshua (2013). "O quimioatraente de eosinófilos 5-oxo-ETE e o receptor OXE" . Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–65. doi : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .
- ^ Manev, Radmila; Manev, Hari (2004). "5-Lipoxygenase as a Putative Link Between Cardiovascular and Psychiatric Disorders". Revisões críticas em neurobiologia . 16 (1–2): 181–6. doi : 10.1615 / CritRevNeurobiol.v16.i12.190 . PMID 15581413 .
- ^ Dahlén, Sven-Erik; Björk, Jakob; Hedqvist, Per; Arfors, Karl-E .; Hammarström, Sven; Lindgren, Jan-Åke; Samuelsson, Bengt (1981). "Leucotrienos promovem vazamento de plasma e adesão de leucócitos em vênulas pós-capilares: efeitos in vivo com relevância para a resposta inflamatória aguda" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 78 (6): 3887–91. Bibcode : 1981PNAS ... 78.3887D . doi : 10.1073 / pnas.78.6.3887 . JSTOR 10943 . PMC 319678 . PMID 6267608 .
- ^ Berger, A. (1999). "Comentário científico: o que são leucotrienos e como funcionam na asma?" . BMJ . 319 (7202): 90. doi : 10.1136 / bmj.319.7202.90 . PMC 1116241 . PMID 10398630 .
- ^ Samitas, Konstantinos; Chorianopoulos, Dimitrios; Vittorakis, Stelios; Zervas, Eleftherios; Economidou, Erasmia; Papatheodorou, George; Loukides, Stelios; Gaga, Mina (2009). "Cisteinil-leucotrienos exalados e 8-isoprostano em pacientes com asma e sua relação com a gravidade clínica". Medicina Respiratória . 103 (5): 750–6. doi : 10.1016 / j.rmed.2008.11.009 . PMID 19110408 .
- ^ Böhm, Ingrid; Speck, Ulrich; Schild, Hans (2005). "Um possível papel para cisteinil-leucotrienos em reações adversas induzidas por meio de contraste não iônico". European Journal of Radiology . 55 (3): 431–6. doi : 10.1016 / j.ejrad.2005.01.007 . PMID 16129253 .
- ^ Brocklehurst, WE (1960). "A liberação de histamina e a formação de uma substância de reação lenta (SRS-A) durante o choque anafilático" . The Journal of Physiology . 151 (3): 416–35. doi : 10.1113 / jphysiol.1960.sp006449 . PMC 1363273 . PMID 13804592 .
- ^ "Os pesquisadores do Temple revertem deficiências cognitivas em ratos com demência" . Eurekalart! . 8 de junho de 2018.
Leitura adicional
- Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: bioquímica, mecanismo de ação e aplicações clínicas Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
- Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2ª ed.) Facts on File, Nova York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
- Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Avanços na pesquisa de prostaglandina e leucotrieno: ciência básica e novas aplicações clínicas: 11ª Conferência Internacional sobre Avanços em Pesquisa de Prostaglandina e Leucotrieno: Ciência Básica e Novas Aplicações Clínicas, Florença, Itália, 4 a 8 de junho , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
links externos
- Leucotrienos nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)