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| IMUNOLOGIA � CAP�TULO TR�S ANT�GENOS Dr. Gene Mayer Professor Emeritus University of South Carolina School of Medine Tradu��o: PhD. Myres Hopkins
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ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL
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OBJETIVOS Comparar e diferenciar imun�geno, ant�geno e hapteno Descrever os fatores que influenciam a imunogenicidade
Definir a natureza qu�mica dos imun�genos Comparar as estruturas de ant�genos T-independentes e T dependentes Introduzir o conceito de conjugados carreador-haptenos
e descrever suas estruturas Caracterizar determinantes antig�nicos Introduzir o conceito de superant�genos
| DEFINI��ES Imun�geno Uma subst�ncia que induz uma resposta imune espec�fica. Ant�geno (Ag) Uma subst�ncia que reage com os produtos de uma resposta imune
espec�fica. Hapteno Uma subst�ncia que n�o � imunog�nica, mas que pode reagir com os produtos de uma resposta imune espec�fica. Haptenos s�o pequenas mol�culas que jamais poderiam induzir uma resposta imune quando administradas sozinhas, mas que podem quando acopladas a uma mol�cula carreadora. Haptenos livres, entretanto, podem reagir com produtos da
resposta imune depois que tais produtos s�o lan�ados. Haptenos t�m a propriedade de antigenicidade, mas n�o imunogenicidade. Epitopo ou Determinante Antig�nico Aquela por��o de um ant�geno que combina com os produtos de uma resposta imune espec�fica. Anticorpo
(Ab) Uma prote�na espec�fica que � produzida em resposta a um imun�geno e que reage com um ant�geno.
FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNOGENICIDADE Contribui��o do Imun�geno
Estranheza O sistema imune normalmente discrimina entre o pr�prio e n�o pr�prio de modo que somente mol�culas estranhas s�o imunog�nicas. Tamanho N�o h� um tamanho absoluto acima do qual uma subst�ncia ser� imunog�nica. Entretanto, em geral, quanto
maior a mol�cula mais imunog�nica ela poder� ser. Composi��o Qu�mica Em geral, quanto mais complexa quimicamente a subst�ncia for mais imunog�nica ela ser�. Os determinantes antig�nicos s�o criados pela sequ�ncia prim�ria dos res�duos no pol�mero e/ou pela estrutura secund�ria, terci�ria ou quatern�ria da mol�cula. Forma f�sica Em geral ant�genos particulados s�o mais imunog�nicos do que os sol�veis e ant�genos denaturados mais imunog�nicos do que a forma nativa. Degradabilidade Ant�genos que s�o facilmente fagocitados s�o
geralmente mais imunog�nicos. Isso � porque para a maioria dos ant�genos (ant�genos T-dependentes, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune exige que o ant�geno seja fagocitado, processado e apresentado a c�lulas T auxiliares por uma c�lula apresentadora de ant�geno (APC).
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PALAVRAS-CHAVE Imun�geno Ant�geno Hapteno Epitopo Determinante antig�nico Anticorpo
Ant�geno T-independente Ant�geno T-dependente Conjugado carreador-hapteno Determinante nativo Determinante hapt�nico Superant�geno
| Contribui��o do Sistema Biol�gico Fatores Gen�ticos Algumas subst�ncia s�o imunog�nicas em uma esp�cie, mas n�o em outra. Similarmente, algumas subst�ncias s�o imunog�nicas em um indiv�duo, mas n�o em outros (isto �, responsivos e n�o responsivos). As esp�cies ou
indiv�duos podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para os receptores de ant�geno nas c�lulas B e T ou eles podem n�o ter os genes apropriados necess�rios para a APC apresentar o ant�geno �s c�lulas T auxiliares. Idade Idade tamb�m influencia a imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muito idosos t�m diminu�da a habilidade
de montar uma resposta imune em resposta a um imun�geno.
M�todo de Administra��o Dose A dose de administra��o de um imun�geno pode influenciar sua imunogenicidade. H� uma dose de ant�geno acima ou abaixo da qual a resposta imune n�o ser� �tima.
Via Geralmente a via subcut�nea � melhor que a via intravenosa ou intrag�strica. A via de administra��o do ant�geno tamb�m pode alterar a natureza da resposta. Adjuvantes Subst�ncias que podem aumentar a resposta imune a um
ant�geno s�o chamadas adjuvantes. O uso de adjuvantes, entretanto, � freq�entemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflama��o.
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| NATUREZA QU�MICA DOS IMUN�GENOS Prote�nas A grande maioria dos imun�genos s�o prote�nas. Estas podem ser prote�nas puras ou elas podem ser glicoprote�nas ou lipoprote�nas. Em geral, prote�nas s�o usualmente muito bons imun�genos.
Polissacar�deos Polissacar�deos puros e lipopolissacar�deos s�o bons imun�genos. �cidos Nucleicos �cidos nucleicos s�o usualmente pobremente imunog�nicos . Entretanto, eles podem se tornar imunog�nicos quando em fita simples ou quando complexado com prote�nas.
Lip�dios Em geram lip�dios s�o n�o-imunog�nicos, embora eles possam ser haptenos.
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Figura 1 Em um ant�geno, o mesmo determinante antig�nico repetido muitas vezes
| TIPOS DE ANT�GENOS Ant�genos T-independentes Ant�genos T-independentes s�o ant�genos que podem estimular diretamente as c�lulas B a produzirem anticorpos sem a necessidade da c�lula T auxiliar. Em geral, polissacar�deos s�o ant�genos T-independentes. As respostas a esses ant�genos diferem das respostas a outros
ant�genos. Propriedades dos ant�genos T-independentes Estrutura polim�rica Esses ant�genos s�o caracterizados pelo mesmo determinante antig�nico repetido muitas vezes como ilustrado na Figura 1.
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| Ativa��o policlonal de c�lulas B Muitos desses ant�genos pode ativar clones de c�lulas B espec�ficos para outros ant�genos (ativa��o policlonal). Ant�genos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente c�lulas B. Ant�genos T-independentes Tipo 1 s�o
ativadores policlonais enquanto Tipo 2 n�o �. Resist�ncia a degrada��o Ant�genos T-independentes s�o geralmente mais resistentes a degrada��o e assim eles persistem por per�odos de tempo mais prolongados e continuam a estimular o sistema imune.
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Figura 2 Ant�genos T-dependentes s�o caracterizados por algumas c�pias de muitos determinantes antig�nicos diferentes
| Ant�genos T-dependentes Ant�genos T-dependentes s�o aqueles que n�o estimulam diretamente a produ��o de anticorpos sem a ajuda das c�lulas T. Prote�nas s�o ant�genos T-dependentes. Estruturalmente esses ant�genos s�o caracterizados por algumas c�pias de determinantes antig�nicos muito diferentes como ilustrado na Figura 2. CONJUGADOS CARREADOR-HAPTENOS Defini��o Conjugados carreador-haptenos s�o mol�culas imunog�nicas �s quais haptenos se acoplam covalentemente. A mol�cula imunog�nica � chamada carreador.
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Figura 3 Conjugados carreador-haptenos t�m determinantes antig�nicos nativos do carreador e tamb�m novos determinantes do hapteno
| Estrutura Estruturalmente esses conjugados s�o caracterizados por possuir determinantes antig�nicos do carreador nativos, assim como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes hapt�nicos) como ilustrado na Figura 3. O determinante ent�o criados pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos res�duos adjacentes,
embora o anticorpo produzido ao determinante ir� reagir tamb�m com o hapteno livre. Em tais conjugados o tipo de carreador determina se a resposta ser� T-independente ou T-dependente.
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Figura 4 Determinantes antig�nicos s�o usualmente limitados �quelas por��es do ant�geno que s�o acess�veis a anticorpos mostrados em preto para esta prote�na contendo
ferro
| DETERMINANTES ANTIG�NICOS
Determinantes reconhecidos pelas c�lulas B Composi��o Determinantes antig�nicos reconhecidos pelas c�lulas B e os anticorpos secretados pelas c�lulas B s�o criados pela seq��ncia prim�ria de
res�duos no pol�mero (linear ou determinantes de seq��ncia) e/ou pela estrutura da mol�cula secund�ria, terci�ria ou quatern�ria (determinantes conformacionais). Tamanho Em geral determinantes antig�nicos s�o pequenos e s�o limitados a aproximadamente 4-8 res�duos (amino�cidos ou a��cares). O s�tio de combina��o do anticorpo acomoda um
determinante antig�nico de aproximadamente 4-8 res�duos. N�mero Embora, em teoria, cada 4-8 res�duos possa constituir um determinante antig�nico em separado, na pr�tica, o n�mero de determinantes antig�nicos por ant�geno � muito menor do que o teoricamente poss�vel. Usualmente os determinantes antig�nicos s�o limitados �quelas por��es do ant�geno que s�o
acess�veis a anticorpos como ilustrado na Figura 4 (determinantes antig�nicos est�o indicados em preto).
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| Determinantes reconhecidos por c�lulas T Composi��o Determinantes antig�nicos reconhecidos por c�lulas T s�o criados pela seq��ncia prim�ria de amino�cidos em prote�nas. C�lulas T n�o reconhecem ant�genos de polissacar�deos ou de �cidos nucleicos. � por essa ra��o
que polissacar�deos s�o geralmente ant�genos T-independentes e prote�nas s�o geralmente ant�genos T-dependentes. Os determinantes n�o devem estar localizados na superf�cie exposta do ant�geno uma vez que o reconhecimento do determinante pelas c�lulas T requer que o ant�geno seja degradado proteoliticamente em pept�deos menores. Pept�deos livres n�o s�o reconhecidos pelas c�lulas T, ao inv�s disso os pept�deos se associam com mol�culas codificadas pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC)
e � o complexo de mol�culas do MHC + pept�deo que � reconhecido pelas c�lulas T. Tamanho Em geral determinantes antig�nicos s�o pequenos e s�o limitados a aproximadamente 8-15 amino�cidos. N�mero Embora, em
teoria, cada 8-15 res�duos possa constituir um determinante antig�nico em separado, na pr�tica, o n�mero de determinantes antig�nicos por ant�geno � muito menor do que � teoricamente poss�vel. Os determinantes antig�nicos s�o limitados a aquelas por��es do ant�geno que pode ligar a mol�culas MHC. � por isso que h� diferen�as nas respostas de indiv�duos diferentes.
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Figura 5 Superant�genos ativam grande parte das c�lulas T ao contr�rio dos ant�genos T-dependentes convencionais
| SUPERANT�GENOS Quando o sistema imune encontra um ant�geno T-dependente convencional, somente uma pequena fra��o (1 em 104 -105) da popula��o de c�lula T � capaz de reconhecer o ant�geno e se tornar (resposta monoclonal/oligoclonal). Entretanto, h� alguns ant�genos que ativam policlonalmente uma grande fra��o de c�lulas T (at� 25%). Esses ant�genos s�o chamados
superant�genos (Figura 5). Exemplos de superant�genos incluem: Endotoxinas estafiloc�cicas (intoxica��o alimentar), toxina de choque t�xico estafiloc�cico (s�ndrome de choque t�xico), toxinas de esfolia��o estafiloc�cica (s�ndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirog�nicas estreptoc�cicas (choque). Embora superant�genos bacterianos s�o os mais bem estudados h� superant�genos associados com v�rus e outros microrganismos
tamb�m. As doen�as associadas com a exposi��o a superant�genos s�o, em parte, devidas � hiper ativa��o do sistema imune e subseq�ente libera��o de citocinas biologicamente ativas pelas c�lulas T ativadas. DETERMINANTES RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE INATODeterminantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato
(n�o espec�fico) difere daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (espec�fico). Anticorpos, e receptores de c�lulas B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo o sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um pat�geno particular. Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padr�es moleculares variados encontrados em pat�genos, mas n�o no hospedeiro. Dessa forma, eles s�o desprovidos do elevado grau de
especificidade vista no sistema imune adaptativo. Os padr�es moleculares variados reconhecidos pelo sistema imune inato � chamado PAMPS (padr�es moleculares associados a pat�genos) e os receptores de PAMPS s�o chamados PRRs (padr�es de reconhecimento de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padr�o molecular que deve estar presente em uma quantidade de pat�genos diferentes permitindo o receptor a reconhecer uma variedade de pat�genos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRs est�o
ilustrados na Tabela 1.
Tabela 1 Exemplos de padr�es moleculares associados a pat�genos e seus receptores
| PAMP
| PRR
| Consequ�ncias Biol�gicas da Intera��o
| Componentes da parede celular microbiana
| Complemento
| Opsoniza��o, Ativa��o do complemento
| Carboidratos contento manose
| Prote�nas ligadoras de manose
| Opsoniza��o Ativa��o do complemento
| Poli�nions
| Receptores scavenger
| Fagocitose
| Lipoprote�nas de bact�ria Gram+ Componentes de parede celular de leveduras
| TLR-2 (Receptor tipo toll-2)
| Ativa��o de macr�fago, secre��o de citocinas inflamat�rias
| RNA de fita dupla
| TLR-3
| Produ��o de interferon (antiviral)
| LPS (lipopolissacar�deo de bact�ria Gram negativa)
| TLR-4
| Ativa��o de macr�fago, secre��o de citocinas inflamat�rias
| Flagelina (flagelo bacteriano)
| TLR-5
| Ativa��o de macr�fago, secre��o de citocinas inflamat�rias
| RNA viral de fita simples rico em U
| TLR-7
| Produ��o de interferon (antiviral)
| DNA contendo CpG
| TLR-9
| Ativa��o de macr�fago, secre��o de citocinas inflamat�rias
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Assim sendo, podemos classificar os antígenos em dois grupos:.
Imunógenos: Os imunógenos são aqueles antígenos que podem desencadear uma resposta do sistema imune. ... .
Haptenos: São moléculas que reagem com anticorpos, contudo, não são capazes, sozinhas, de desencadear uma resposta imunológica..