Os leucotrienos estão relacionados ao aumento da permeabilidade vascular

Os leucotrienos são uma família de eicosanóides mediadores inflamatórios produzidos em leucócitos pela oxidação de ácido araquidónico (AA) e o ácido gordo essencial ácido eicosapentaenóico (EPA) pela enzima araquidonato 5-lipoxigenase . [1] [2] [3]

Os leucotrienos usam sinalização lipídica para transmitir informações para a célula que os produz ( sinalização autócrina ) ou células vizinhas ( sinalização parácrina ) para regular as respostas imunológicas. A produção de leucotrienos costuma ser acompanhada pela produção de histamina e prostaglandinas , que também atuam como mediadores inflamatórios. [4]

Uma de suas funções (especificamente, o leucotrieno D 4 ) é desencadear contrações nos músculos lisos que revestem os bronquíolos; sua superprodução é uma das principais causas de inflamação na asma e na rinite alérgica . [5] Antagonistas de leucotrienos são usados ​​para tratar esses distúrbios, inibindo a produção ou atividade de leucotrienos. [6]

O nome leucotrieno , introduzido pelo bioquímico sueco Bengt Samuelsson em 1979, vem das palavras leucócito e trieno (indicando as três ligações duplas conjugadas do composto ). O que mais tarde seria denominado leucotrieno C, "substância estimuladora do músculo liso de reação lenta" ( SRS ) foi originalmente descrito entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway. [7] [8] [9] Os pesquisadores isolaram a SRS do tecido pulmonar após um período prolongado após a exposição ao veneno de cobra e histamina. [10]

Os leucotrienos estão disponíveis comercialmente para a comunidade de pesquisa. [ citação necessária ]

Leucotrienos cisteinil

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 e LTF 4 são freqüentemente chamados de leucotrienos cisteínicos devido à presença do aminoácido cisteína em sua estrutura. Os leucotrienos cisteínicos constituem a substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A). O LTF 4 , como o LTD 4 , é um metabólito do LTC 4 , mas, ao contrário do LTD 4 , que carece do resíduo glutâmico da glutationa , o LTF 4 carece do resíduo de glicina da glutationa. [11]

LTB 4

O LTB 4 é sintetizado in vivo a partir do LTA 4 pela enzima LTA 4 hidrolase . Sua função primária é recrutar neutrófilos para áreas de dano tecidual, embora também ajude a promover a produção de citocinas inflamatórias por várias células do sistema imunológico. Os medicamentos que bloqueiam as ações do LTB 4 mostraram alguma eficácia em retardar a progressão das doenças mediadas por neutrófilos. [12]

LTG 4

Também foi postulada a existência de LTG 4 , um metabólito de LTE 4 no qual a porção cisteinila foi oxidada a um alfa-cetoácido (isto é, a cisteína foi substituída por um piruvato ). Muito pouco se sabe sobre este leucotrieno putativo. [ citação necessária ]

LTB 5

Os leucotrienos originários do ácido eicosapentanóico da classe ômega-3 (EPA) diminuem os efeitos inflamatórios. LTB 5 induz agregação de neutrófilos de rato , quimiocinese de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), liberação de enzima lisossomal de PMN humano e potencialização da exsudação plasmática induzida por bradicinina, embora em comparação com LTB 4 , tenha pelo menos 30 vezes menos potência. [13]

Síntese

Os leucotrienos são sintetizados na célula a partir do ácido araquidônico pela araquidonato 5-lipoxigenase . O mecanismo catalítico envolve a inserção de uma porção de oxigênio em uma posição específica na estrutura do ácido araquidônico. [ citação necessária ]

A via da lipoxigenase é ativa em leucócitos e outras células imunocompetentes, incluindo mastócitos , eosinófilos , neutrófilos , monócitos e basófilos . Quando essas células são ativadas, o ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios da membrana celular pela fosfolipase A2 e doado pela proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) para a 5-lipoxigenase. [ citação necessária ]

5- A lipoxigenase (5-LO) usa o FLAP para converter o ácido araquidônico em ácido 5-hidroperoxiéicosatetraenóico (5-HPETE), que se reduz espontaneamente para ácido 5-hidroxieicosatetraenóico (5-HETE). A enzima 5-LO atua novamente no 5-HETE para convertê-lo no leucotrieno A 4 (LTA 4 ), um epóxido instável. O 5-HETE pode ser posteriormente metabolizado em 5-oxo-ETE e 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos com ações pró-inflamatórias semelhantes, mas não idênticas às do LTB 4 e mediadas não pelos receptores do LTB 4 , mas sim pelo receptor OXE (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenóico e ácido 5-oxo-eicosatetraenóico ). [14] [15]

Em células equipadas com LTA hidrolase , como neutrófilos e monócitos, LTA 4 é convertido no di-hidroxiácido leucotrieno LTB 4 , que é um poderoso quimioatraente para neutrófilos que atuam nos receptores BLT 1 e BLT 2 na membrana plasmática dessas células. [ citação necessária ]

Em células que expressam LTC 4 sintase , como mastócitos e eosinófilos, LTA 4 é conjugado com o tripeptídeo glutationa para formar o primeiro dos cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fora da célula, o LTC 4 pode ser convertido por enzimas ubíquas para formar sucessivamente LTD 4 e LTE 4 , que retêm a atividade biológica . [ citação necessária ]

Os cisteinil-leucotrienos atuam em seus receptores de superfície celular CysLT1 e CysLT2 nas células-alvo para contrair o músculo liso brônquico e vascular, aumentar a permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos, aumentar a secreção de muco nas vias aéreas e intestinos e recrutar leucócitos para os locais de inflamação. [ citação necessária ]

Tanto o LTB 4 quanto os cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) são parcialmente degradados nos tecidos locais e, por fim, tornam-se metabólitos inativos no fígado. [ citação necessária ]

Função

Os leucotrienos agir principalmente sobre uma subfamília de receptores acoplados à proteína G . Eles também podem atuar sobre os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma . Os leucotrienos estão envolvidos em reações asmáticas e alérgicas e agem para sustentar as reações inflamatórias. Vários antagonistas do receptor de leucotrieno , como montelucaste e zafirlucaste, são usados ​​para tratar a asma . Pesquisas recentes apontam para um papel da 5-lipoxigenase em doenças cardiovasculares e neuropsiquiátricas. [16]

Os leucotrienos são agentes muito importantes na resposta inflamatória . Alguns, como o LTB 4, têm efeito quimiotático na migração de neutrófilos e, como tal, ajudam a trazer as células necessárias para o tecido. Os leucotrienos também têm um efeito poderoso na broncoconstrição e aumentam a permeabilidade vascular . [17]

Os leucotrienos contribuem para a fisiopatologia da asma , especialmente em pacientes com doença respiratória exacerbada pela aspirina ( AERD ) e causam ou potencializam os seguintes sintomas : [18]

• obstrução do fluxo de ar
• aumento da secreção de muco
• acúmulo de mucosa
• broncoconstrição
• infiltração de células inflamatórias na parede das vias aéreas

Papel dos leucotrienos cisteínicos

Os receptores de cisteinil leucotrieno CYSLTR1 e CYSLTR2 estão presentes em mastócitos, eosinófilos e células endoteliais. Durante a interação do leucotrieno cisteinil, eles podem estimular atividades pró-inflamatórias, como a aderência das células endoteliais e a produção de quimiocinas pelos mastócitos. Além de mediar a inflamação, eles induzem asma e outros distúrbios inflamatórios, reduzindo assim o fluxo de ar para os alvéolos . Foi relatado que os níveis de leucotrienos cisteínicos, juntamente com 8-isoprostano , estão aumentados no CEP de pacientes com asma , correlacionando-se com a gravidade da doença. [19] Leucotrienos cisteinil também podem desempenhar um papel nas reações adversas a medicamentos em geral e em reações adversas induzidas por meio de contraste em particular. [20]

Em excesso, os leucotrienos cisteínicos podem induzir choque anafilático . [21]

Os leucotrienos desempenham um papel importante nas fases posteriores da doença de Alzheimer e demências relacionadas em estudos com animais. Em camundongos transgênicos tau , que desenvolvem patologia tau, " zileuton , uma droga que inibe a formação de leucotrieno bloqueando a enzima 5-lipoxigenase" foi encontrada para reverter a perda de memória . [22]

• Uma síntese química de éster metílico de leucotrieno A
• Eoxinas (14,15-leucotrienos)

• Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: bioquímica, mecanismo de ação e aplicações clínicas Plenum Press, New York, ISBN  0-306-41980-7
• Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2ª ed.) Facts on File, Nova York, p. 167, ISBN  0-8160-4404-X
• Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Avanços na pesquisa de prostaglandina e leucotrieno: ciência básica e novas aplicações clínicas: 11ª Conferência Internacional sobre Avanços em Pesquisa de Prostaglandina e Leucotrieno: Ciência Básica e Novas Aplicações Clínicas, Florença, Itália, 4 a 8 de junho , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

• Leucotrienos nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)