Quais são os tipos de antígenos

DOEN�AS INFECCIOSAS

IMUNOLOGIA � CAP�TULO TR�S 

ANT�GENOS

Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine

Tradu��o:
PhD. Myres Hopkins

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS

Comparar e diferenciar imun�geno, ant�geno e hapteno

Descrever os fatores que influenciam a imunogenicidade

Definir a natureza qu�mica dos imun�genos

Comparar as estruturas de ant�genos T-independentes e T dependentes

Introduzir o conceito de conjugados carreador-haptenos e descrever suas estruturas

Caracterizar determinantes antig�nicos

Imun�geno
Uma subst�ncia que induz uma resposta imune espec�fica.

Ant�geno (Ag)
Uma subst�ncia que reage com os produtos de uma resposta imune espec�fica.

Hapteno
Uma subst�ncia que n�o � imunog�nica, mas que pode reagir com os produtos de uma resposta imune espec�fica. Haptenos s�o pequenas mol�culas que jamais poderiam induzir uma resposta imune quando administradas sozinhas, mas que podem quando acopladas a uma mol�cula carreadora. Haptenos livres, entretanto, podem reagir com produtos da resposta imune depois que tais produtos s�o lan�ados. Haptenos t�m a propriedade de antigenicidade, mas n�o imunogenicidade.

Epitopo ou Determinante Antig�nico
Aquela por��o de um ant�geno que combina com os produtos de uma resposta imune espec�fica.

Anticorpo (Ab)
Uma prote�na espec�fica que � produzida em resposta a um imun�geno e que reage com um ant�geno.

FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNOGENICIDADE

Contribui��o do Imun�geno

Estranheza
O sistema imune normalmente discrimina entre o pr�prio e n�o pr�prio de modo que somente mol�culas estranhas s�o imunog�nicas.

Tamanho
N�o h� um tamanho absoluto acima do qual uma subst�ncia ser� imunog�nica. Entretanto, em geral, quanto maior a mol�cula mais imunog�nica ela poder� ser.

Composi��o Qu�mica
Em geral, quanto mais complexa quimicamente a subst�ncia for mais imunog�nica ela ser�. Os determinantes antig�nicos s�o criados pela sequ�ncia prim�ria dos res�duos no pol�mero e/ou pela estrutura secund�ria, terci�ria ou quatern�ria da mol�cula.

Forma f�sica
Em geral ant�genos particulados s�o mais imunog�nicos do que os sol�veis e ant�genos denaturados mais imunog�nicos do que a forma nativa.

Degradabilidade
Ant�genos que s�o facilmente fagocitados s�o geralmente mais imunog�nicos. Isso � porque para a maioria dos ant�genos (ant�genos T-dependentes, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune exige que o ant�geno seja fagocitado, processado e apresentado a c�lulas T auxiliares por uma c�lula apresentadora de ant�geno (APC).

PALAVRAS-CHAVE

Imun�geno
Ant�geno
Hapteno
Epitopo
Determinante antig�nico
Anticorpo

Ant�geno T-independente
Ant�geno T-dependente
Conjugado carreador-hapteno
Determinante nativo

Contribui��o do Sistema Biol�gico

Fatores Gen�ticos
Algumas subst�ncia s�o imunog�nicas em uma esp�cie, mas n�o em outra. Similarmente, algumas subst�ncias s�o imunog�nicas em um indiv�duo, mas n�o em outros (isto �, responsivos e n�o responsivos). As esp�cies ou indiv�duos podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para os receptores de ant�geno nas c�lulas B e T ou eles podem n�o ter os genes apropriados necess�rios para a APC apresentar o ant�geno �s c�lulas T auxiliares.

Idade
Idade tamb�m influencia a imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muito idosos t�m diminu�da a habilidade de montar uma resposta imune em resposta a um imun�geno.

M�todo de Administra��o

Dose
A dose de administra��o de um imun�geno pode influenciar sua imunogenicidade. H� uma dose de ant�geno acima ou abaixo da qual a resposta imune n�o ser� �tima.

Via
Geralmente a via subcut�nea � melhor que a via intravenosa ou intrag�strica. A via de administra��o do ant�geno tamb�m pode alterar a natureza da resposta.

Adjuvantes
Subst�ncias que podem aumentar a resposta imune a um ant�geno s�o chamadas adjuvantes. O uso de adjuvantes, entretanto, � freq�entemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflama��o.

Prote�nas
A grande maioria dos imun�genos s�o prote�nas. Estas podem ser prote�nas puras ou elas podem ser glicoprote�nas ou lipoprote�nas. Em geral, prote�nas s�o usualmente muito bons imun�genos.

Polissacar�deos
Polissacar�deos puros e lipopolissacar�deos s�o bons imun�genos.

�cidos Nucleicos
�cidos nucleicos s�o usualmente pobremente imunog�nicos . Entretanto, eles podem se tornar imunog�nicos quando em fita simples ou quando complexado com prote�nas.

Lip�dios
Em geram lip�dios s�o n�o-imunog�nicos, embora eles possam ser haptenos.

Ant�genos T-independentes
Ant�genos T-independentes s�o ant�genos que podem estimular diretamente as c�lulas B a produzirem anticorpos sem a necessidade da c�lula T auxiliar. Em geral, polissacar�deos s�o ant�genos T-independentes. As respostas a esses ant�genos diferem das respostas a outros ant�genos.

Propriedades dos ant�genos T-independentes

Estrutura polim�rica
Esses ant�genos s�o caracterizados pelo mesmo determinante antig�nico repetido muitas vezes como ilustrado na Figura 1.

Ativa��o policlonal de c�lulas B
Muitos desses ant�genos pode ativar clones de c�lulas B espec�ficos para outros ant�genos (ativa��o policlonal). Ant�genos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente c�lulas B. Ant�genos T-independentes Tipo 1 s�o ativadores policlonais enquanto Tipo 2 n�o �.

Resist�ncia a degrada��o
Ant�genos T-independentes s�o geralmente mais resistentes a degrada��o e assim eles persistem por per�odos de tempo mais prolongados e continuam a estimular o sistema imune.

Ant�genos T-dependentes
Ant�genos T-dependentes s�o aqueles que n�o estimulam diretamente a produ��o de anticorpos sem a ajuda das c�lulas T. Prote�nas s�o ant�genos T-dependentes. Estruturalmente esses ant�genos s�o caracterizados por algumas c�pias de determinantes antig�nicos muito diferentes como ilustrado na Figura 2.

CONJUGADOS CARREADOR-HAPTENOS

Defini��o
Conjugados carreador-haptenos s�o mol�culas imunog�nicas �s quais haptenos se acoplam covalentemente. A mol�cula imunog�nica � chamada carreador.

Estrutura
Estruturalmente esses conjugados s�o caracterizados por possuir determinantes antig�nicos do carreador nativos, assim como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes hapt�nicos) como ilustrado na Figura 3.  O determinante ent�o criados pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos res�duos adjacentes, embora o anticorpo produzido ao determinante ir� reagir tamb�m com o hapteno livre. Em tais conjugados o tipo de carreador determina se a resposta ser� T-independente ou T-dependente.

DETERMINANTES ANTIG�NICOS

Determinantes reconhecidos pelas c�lulas B

Composi��o
Determinantes antig�nicos reconhecidos pelas c�lulas B e os anticorpos secretados pelas c�lulas B s�o criados pela seq��ncia prim�ria de res�duos no pol�mero (linear ou determinantes de seq��ncia) e/ou pela estrutura da mol�cula secund�ria, terci�ria ou quatern�ria (determinantes conformacionais).

Tamanho
Em geral determinantes antig�nicos s�o pequenos e s�o limitados a aproximadamente 4-8 res�duos (amino�cidos ou a��cares). O s�tio de combina��o do anticorpo acomoda um determinante antig�nico de aproximadamente 4-8 res�duos.

N�mero
Embora, em teoria, cada 4-8 res�duos possa constituir um determinante antig�nico em separado, na pr�tica, o n�mero de determinantes antig�nicos por ant�geno � muito menor do que o teoricamente poss�vel. Usualmente os determinantes antig�nicos s�o limitados �quelas por��es do ant�geno que s�o acess�veis a anticorpos como ilustrado na Figura 4 (determinantes antig�nicos est�o indicados em preto).

Determinantes reconhecidos por c�lulas T

Composi��o
Determinantes antig�nicos reconhecidos por c�lulas T s�o criados pela seq��ncia prim�ria de amino�cidos em prote�nas. C�lulas T n�o reconhecem ant�genos de polissacar�deos ou de �cidos nucleicos. � por essa ra��o que polissacar�deos s�o geralmente ant�genos T-independentes e prote�nas s�o geralmente ant�genos T-dependentes. Os determinantes n�o devem estar localizados na superf�cie exposta do ant�geno uma vez que o reconhecimento do determinante pelas c�lulas T requer que o ant�geno seja degradado proteoliticamente em pept�deos menores. Pept�deos livres n�o s�o reconhecidos pelas c�lulas T, ao inv�s disso os pept�deos se associam com mol�culas codificadas pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e � o complexo de mol�culas do MHC + pept�deo que � reconhecido pelas c�lulas T.

Tamanho
Em geral determinantes antig�nicos s�o pequenos e s�o limitados a aproximadamente 8-15 amino�cidos.

N�mero
Embora, em teoria, cada 8-15 res�duos possa constituir um determinante antig�nico em separado, na pr�tica, o n�mero de determinantes antig�nicos por ant�geno � muito menor do que � teoricamente poss�vel. Os determinantes antig�nicos s�o limitados a aquelas por��es do ant�geno que pode ligar a mol�culas MHC. � por isso que h� diferen�as nas respostas de indiv�duos diferentes.

SUPERANT�GENOS

Quando o sistema imune encontra um ant�geno T-dependente convencional, somente uma pequena fra��o (1 em 104 -105) da popula��o de c�lula T � capaz de reconhecer o ant�geno e se tornar (resposta monoclonal/oligoclonal). Entretanto, h� alguns ant�genos que ativam policlonalmente uma grande fra��o de c�lulas T (at� 25%). Esses ant�genos s�o chamados superant�genos (Figura 5).

Exemplos de superant�genos incluem: Endotoxinas estafiloc�cicas (intoxica��o alimentar), toxina de choque t�xico estafiloc�cico (s�ndrome de choque t�xico), toxinas de esfolia��o estafiloc�cica (s�ndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirog�nicas estreptoc�cicas (choque). Embora superant�genos bacterianos s�o os mais bem estudados h� superant�genos associados com v�rus e outros microrganismos tamb�m.

As doen�as associadas com a exposi��o a superant�genos s�o, em parte, devidas � hiper ativa��o do sistema imune e subseq�ente libera��o de citocinas biologicamente ativas pelas c�lulas T ativadas.

DETERMINANTES RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE INATODeterminantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato (n�o espec�fico) difere daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (espec�fico). Anticorpos, e receptores de c�lulas B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo o sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um pat�geno particular. Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padr�es moleculares variados encontrados em pat�genos, mas n�o no hospedeiro. Dessa forma, eles s�o desprovidos do elevado grau de especificidade vista no sistema imune adaptativo. Os padr�es moleculares variados reconhecidos pelo sistema imune inato � chamado PAMPS (padr�es moleculares associados a pat�genos) e os receptores de PAMPS s�o chamados PRRs (padr�es de reconhecimento de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padr�o molecular que deve estar presente em uma quantidade de pat�genos diferentes permitindo o receptor a reconhecer uma variedade de pat�genos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRs est�o ilustrados na Tabela 1.

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