Quais os principais modos de ação de antibióticos sobre bactérias?

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Índice Show Quais são as formas de ação dos antibióticos sobre as bactérias? Como funciona a ação dos antibióticos? Quais os principais mecanismos de ação dos antibióticos sobre células microbianas? Quais são os 5 mecanismos de ação dos antimicrobianos?
DOEN�AS INFECCIOSAS	BACTERIOLOGIA	IMUNOLOGIA	MICOLOGIA	PARASITOLOGIA	VIROLOGIA
INGL�S

BACTERIOLOGIA � CAP�TULO SEIS  

ANTIBI�TICOS � S�NTESE DE PROTE�NAS, S�NTESE DE �CIDOS NUCL�ICOS E METABOLISMO  

Dr Gene Mayer
Emeritus Professor
University of South Carolina School of Medicine

Tradu��o: Dr.

Myres Hopkins

 EN ESPANOL

ALBANES

PERSA

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

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CONTATO

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OBJETIVOS

Descrever o modo de a��o de agentes quimioter�picos antibacterianos

Discutir sobre o teste de  susceptibililidade a antibi�ticos

Rever os mecanismos pelos quais a bact�ria expressa resist�ncia a antibi�ticos

princ�pios importantes e defini��es 

Seletividade
Agentes antimicrobianos clinicamente eficientes todos eles exibem toxicidade seletiva dirigida � bact�ria e n�o ao hospedeiro. � essa caracter�stica que distingue antibi�ticos de desinfetantes. A base da seletividade varia dependendo do antibi�tico em particular. Quando a seletividade � elevada os antibi�ticos s�o normalmente n�o t�xicos. Entretanto, mesmo antibi�ticos altamente seletivos podem ter efeitos colaterais.

�NDICE TERAP�UTICO
O �ndice terap�utico � definido como a raz�o entre a dose t�xica ao hospedeiro e a dose terap�utica efetiva. Quanto maior o �ndice terap�utico melhor � o antibi�tico.

CategoriAs DE ANTIBI�TICOS
Antibi�ticos s�o categorizados como bactericidas se eles matam a bact�ria suscept�vel ou bacteriost�tico se ele inibe reversivelmente o crescimento da bact�ria. Em geral o uso de antibi�ticos bactericidas � preferido mas muitos fat�res podem ditar o uso de um antibi�tico bacteriost�tico. Quando um antibi�tico bacteriost�tico � usado a dura��o da terapia deve ser suficiente para permitir os mecanismos de defesa celular e humoral erradicarem a bact�ria. Se poss�vel, antibi�ticos bactericidas deveriam ser usados para tratar infec��es do endoc�rdio ou das meninges. As defesas do hospedeiro s�o relativamente ineficientes nesses sites e os perigos impostos por essas infec��es requerem imediata erradica��o dos organismos.

TESTE DE SUSCEPTIBILIDADE A ANTIBI�TICOS
As medi��es b�sicas quantitativas da atividade in vitro de antibi�ticos s�o a concentra��o m�nima inibit�ria (MIC) e a concentra��o m�nima bactericida (MBC). O MIC � a menor concentra��o do antibi�tico que leva � inibi��o do crescimento vis�vel (col�nias em uma placa ou turbidez em cultura l�quida) sob condi��es padronizadas. O MBC � a menor concentra��o do antibi�tico que mata 99.9% do in�culo original em um determinado tempo. A Figura 1 ilustra como determinar o MIC de um antibi�tico.  

PALAVRAS CHAVE
Seletividade
�ndice terap�utico
Bactericida
Bacteriost�tico
MIC
MBC
Teste de Difus�o de Disco
Sinergismo de Antibi�ticos
Antagonismo de
Antibi�ticos
Antimicrobianos
Resist�ncia Cruzada
Resist�ncia M�ltipla

Para que um antibi�tico seja eficiente o MIC ou MBC deve ser atingido no local da infec��o. A adsor��o farmacol�gica e distribui��o do antibi�tico vai influenciar a dose, rota e frequ�ncia de administra��o do antibi�tico para que seja atingida uma dose eficiente no local da infec��o.

Em laborat�rios cl�nicos, um teste de susceptibilidade a antibi�ticos mais comum � um teste de difus�o de disco (Figura 1). Neste teste o isolado bacteriano � inoculado uniformemente na superf�cie de uma placa de �gar. Um disco de papel de filtro impregnado com uma quantidade padr�o de um antibi�tico � aplicado na superf�cie da placa e o antibi�tico se difunde no meio adjascente. O resultado � um gradiente do antibi�tico ao redor do disco. Ap�s a incuba��o, uma camada de bact�ria aparece na placa. Zonas de inibi��o do crescimento bacteriano  poder�o estar presentes ao redor do disco de antibi�tico. O tamanho da zona de inibi��o depende da taxa de difus�o do antibi�tico, do grau de sensibilidade do micorganismo, e da taxa de crescimento da bact�ria. A zona de inibi��o no disco do teste de difus�o � inversamente relacionada ao MIC.

O teste � realizado sob condi��es padronizadas e zonas padr�o de inibi��o s�o estabelecidas para cada antibi�tico. Se a zona de inibi��o � igual ou maior do que a padr�o, o organismo � considerado sens�vel ao antibi�tico. Se a zona de inibi��o � menor que a padr�o, o organismo � considerado resistente.  Figura 1 tamb�m ilustra como o teste de difus�o em disco � feito e Figura 2 ilustra algumas das zonas-padr�o de inibi��o de v�rios antibi�ticos.

TERAPIA COMBINADA
Terapia combinada com dois ou mais antibi�ticos � usada em casos especiais:

Para prevenir o aparecimento de linhagens resistentes:

�         Para tratar casos de emerg�ncia durante o per�odo em que um diagn�stico etiol�gico ainda est� em defini��o

�         Para tirar proveito do sinergismo dos antibi�ticos.

O sinergismo dos antibi�ticos ocorre quando os efeitos de uma combina��o de antibi�ticos � maior do que a soma dos efeitos dos antibi�ticos individuais. Antagonismo de antibi�ticos ocorre quando um antibi�tico, normalmente o de menor efeito, interfere no efeito do outro antibi�tico.

Antibi�TICOS E AGENTES QUIMIOTER�PICOS

O termo antibi�tico se refere estritamente a subst�ncias que s�o de origem biol�gica, enquanto que o termo agente quimioterap�utico se refere a um agente qu�mico sint�tico. A distin��o entre esses termos tem sido obscurecida porque muitos dos nossos mais novos �antibi�ticos� s�o na verdade produtos biol�gicos quimicamente modificados ou mesmo produtos biol�gicos sintetizados quimicamente.

Os termos gen�ricos para referir a antibi�ticos ou a agentes quimioterap�uticos s�o agentes antimicrobianos. Entretanto, o termo antibi�tico � frequentemente usado para referir a todos os tipos de agentes antimicrobianos.

S�NTESE DE PROTE�NAS E LOCAL DE A��O DE ANTIMICROBIANOS QUE INIBEM A S�NTESE DE PROTE�NAS

In�cio da s�ntese de prote�nas
Figura 3 ilustra o in�cio da s�ntese de prote�nas e o local de a��o de antimicrobianos que inibem este processo.

Elonga��O
Figura 4 ilustra o processo de elonga��o e o local de a��o de antimicrobianos que inibem este processo.  

INIBIDORES DA S�NTESE DE PROTE�NAS

A seletividade desses agentes � um resultado de diferen�as no ribossomo 70S procari�tico e o 80S eucari�tico. Visto que ribossomos mitocondriais s�o semelhantes a ribossomos procari�ticos, esses antimetab�litos podem ter alguma toxicidade. Eles s�o em sua maioria bacteriost�ticos.

AntimicrobiaNOS QUE SE LIGAM � SUBUNIDADE RIBOSS�MICA 30S

Aminoglicos�dios (bactericidas)
Estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina e neomicina (t�picos).

a. Modo de a��o
Os aminoglicos�dios se ligam irreversivelmente ao ribossomo 30S e paraliza o complexo de inicia��o 30S (30S-mRNA-tRNA), de forma que uma inicia��o posterior n�o ocorrer�. Os aminoglicos�dios tamb�m refreiam a s�ntese prot�ica que j� tenha sido iniciada e induz �rro de leitura do RNAm.

b. Espectro de Atividade
Aminoglicos�dios s�o ativos contra muitas bact�rias gram-negativas e algumas gram-positivas. Eles n�o s�o �teis contra bact�rias anaer�bicas uma vez que oxig�nio � necess�rio para a capta��o do antibi�tico, ou para bact�ria intracelular.

c. Resist�ncia
Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum

d. Sinergia
Os aminoglicos�dios sinergizam com antibi�ticos β-lact�micos tais como penicilinas. Os β-lact�micos inibem a s�ntese de parede celular e portanto aumentam a permeabilidade da bact�ria aos aminoglicos�dios.

Tetraciclinas (bacteriost�tico)
Tetraciclina, minociclina e doxiciclina

a. Modo de a��o
As tetraciclinas se ligam reversivelmente ao ribossomo 30S e inibem a liga��o do aminoacil-t-RNA ao s�tio aceptor no ribossomo 70S.

b. Espectro de atividade -
Estes s�o antibi�ticos de amplo espectro e s�o �teis contra bact�ria intracelular

c. Resist�ncia
Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum

d. Efeitos adversos
Destrui��o da flora intestinal normal ocorre frequentemente, resultando em aumento de ocorr�ncia de infec��es secund�rias. Tamb�m pode acontecer colora��o e comprometimento da estrutura de ossos e dentes.

Espectinomicina (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Espectinomicina interfere reversivelmente com a intera��o do RNAm com o ribossomo 30S. � estruturalmente similar aos aminoglicos�dios mas n�o provoca �rros de leitura do RNAm.

b. Espectro de atividade -
Espectimomicina � o tratamento para Neisseria gonorrhoeae resistente a penicilina.

c. Resist�ncia
� raro em Neisseria gonorrhoeae

AntimicrobiaNOS QUE SE LIGAM � SUBUNIDADE RIBOSS�MICA 50S

Cloranfenicol, lincomicina, clindamicina (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Estes antimicrobianos se ligam ao ribossomo 50S e inibem a atividade da peptidil-transferase.

b. Espectro de atividade

• Cloranfenicol � Amplo espectro

•  Lincomicina e clindamicina � Espectro restrito

c. Resist�ncia
Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum

d. Efeitos adversos
Cloranfenicol � t�xico (supressor de medula �ssea) mas � usado no tratamento de meningite bacteriana.

Macrol�dios (bacteriost�tico) - Eritromicina (tamb�m azitromicina, claritromicina)

a. Modo de a��o
Os macrol�dios inibem a transloca��o do peptidil tRNA do s�tio A para o s�tio P no ribossomo ao ligar-se ao RNA 23S da subunidade 50S.

b. Espectro de atividade
Bact�ria gram-positiva, Micoplasma, Legionela

c. Resist�ncia
Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum. A maioria das bact�rias gram-negativas � resistente a macrol�dios.
 

AntimicrobiaNOS QUE INTERFEREM COM OS FATORES DE ELONGA��O

�cido fus�dico (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
�cido fus�dico se liga ao fator de elonga��o G (EF-G) e inibe a libera��o de EF-G do complexo EF-G/GDP.

b. Espectro de atividade
�cido fus�dico s� � eficiente contra bact�rias gram-positivas como Streptococcus, Staphylococcus aureus e Corynebacterium minutissimum.

InIBIDORES DA S�NTESE DE �CIDOS NUCL�ICOS E DE SUAS FUN��ES 

A seletividade desses agentes � um resultado de diferen�as em enzimas procari�ticas e eucari�ticas afetadas pelo agente antimicrobianio.

InIBIDORES DA S�NTESE DE RNA E DE SUAS FUN��ES

Rifampina, rifamicina, rifampicina (bactericidas)

a. Modo de a��o
Esses antimicrobianos se ligam � RNA polimerase dependente de DNA e inibem a inicia��o da s�ntese de RNA.

b. Espectro de atividade
Estes s�o antibi�ticos de largo espectro mas s�o usados mais comumente no tratamento da tuberculose

c. Resist�ncia

Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum.

d. Terapia combinada
Uma vez que a resist�ncia � comum, rifampina � normalmente usada em terapia combinada

InIBIDORES DA S�NTESE DE DNA E DE SUAS FUN��ES

Quinolonas � �cido nalid�xico, ciprofloxacino, �cido oxol�nico (bactericidas)

a. Modo de a��o
Esses antimicrobianos se ligam � subunidade A da DNA girase (topoisomerase) e impede o superenrolamento do DNA, impedindo assim a s�ntese de DNA.

b. Espectro de atividade -
Esses antibi�ticos s�o ativos contra cocos gram-positivos e s�o usados no tratamento de infec��es do trato urin�rio.

c. Resist�ncia 
� comum para o �cido nalid�xico e est� se desenvolvento para ciprofloxacino.

ANTIMICROBIANOS ANTIMETAB�LITOS

InIBIDORES DA S�NTESE DO �CIDO F�LICO
A seletividade desses antimicrobianos � uma consequ�ncia do fato de que bact�rias n�o podem usar �cido f�lico pr�-formado e precisam sintetizar seu pr�prio �cido f�lico. Contrariamente, c�lulas de mam�feros usam �cido f�lico obtidos a partir do alimento.

Figura 5 resume as vias do metabolismo do �cido f�lico e indica os locais em que os antimetab�litos agem.

Sulfonamidas, sulfonas (bacteriost�ticos)

a. Modo de a��o
Esses antimicrobianos s�o an�logos do �cido para-aminobenz�ico e inibem competitivamente a forma��o do �cido dihidropt�rico.

b. Espectro de atividade
Eles t�m uma atividade de largo espectro contra bact�rias gram-positivas e gram-negativas e s�o usados primariamente contra infec��es do trato urin�rio e em infec��es por Nocardia.

c. Resist�ncia
 Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum

d. Terapia combinada
As sulfonamidas s�o usadas em combina��o com trimetoprim. Essa combina��o bloqueia duas etapas distintas no metabolismo do �cido f�lico e impede a emerg�ncia de linhagens resistentes.

Trimetoprim, metotrexato, pirimetamina (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Esses antimicrobianos se ligam � di-hidrofolato-redutase e inibe a forma��o do �cido tetrahidrof�lico.

b. Espectro de atividade
Eles t�m uma ampla faixa de atividade contra bact�ria gram-positiva e gram-negativa e s�o usados primariamente em infec��es to trato urin�rio e em infec��es por Nocardia.

c. Resist�ncia
Resist�ncia a esses antibi�ticos � comum

d. Terapia combinada
Esses antimicrobianos s�o usados em combina��o com as sulfonamidas. Essa combina��o bloqueia duas etapas distintas no metabolismo do �cito f�lico e impede a emerg�ncia de linhagens resistentes.

AGENTES Anti-MICOBACTERIANOS

Agentes anti-micobacterianos s�o geralmente usados em combina��o com outros antimicrobianos uma vez que o tratamento � prolongado e a resist�ncia se desenvolve rapidamente contra agentes individuais.

�cido para-aminosalic�lico (PSA) (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Este � semelhante a sulfonamidas

b. Espectro de atividade
PSA � espec�fico para Mycobacterium tuberculosis

Dapsona (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Similar a sulfonamidas

b. Espectro de atividade
Dapsona � usado no tratamento da lepra

Isoniazida (INH) (bacteriost�tico)

a. Modo de a��o
Isoniazida inibe a s�ntese dos �cidos mic�licos.

b. Espectro de atividade -
INH � usado no tratamento da tuberculose

c. Resist�ncia
H� ocorr�ncia de resist�ncia

Princ�PIOS E DEFINI��ES

Resist�ncia Cl�nica
Resist�ncia cl�nica a um agente antimicrobiano ocorre quando o MIC da droga para uma dada linhagem de bact�ria excede ao que � capaz de ser atingido con seguran�a in vivo. Resist�ncia a uma antimicrobiano pode surgir:

• Por muta��o no gene que determina a sensibilidade/resist�ncia ao agente

• Pela aquisi��o de DNA extracromoss�mico (plasm�dio) contendo um gene de resist�ncia.

 A resist�ncia que aparece ap�s a introdu��o de um agente antimicrobiano no meio ambiente normalmente resulta de um processo seletivo, ou seja, o antibi�tio seleciona em favor das linhagens que possuem o gene de resist�ncia. A resist�ncia pode se desenvolver em uma �nica etapa ou pode resultar do ac�mulo de muta��es m�ltiplas.

Resist�ncia Cruzada
Resist�ncia cruzada implica em um �nico mecanismo que confere resist�ncia a agentes antimicrobianos m�ltiplos, enquanto que resist�ncia m�ltipla implica que mecanismos m�ltiplos est�o envolvidos. Resist�ncia cruzada � comumente vista em agentes antimicrobianos relacionados, enquanto que resist�ncia m�ltipla � vista em agentes antimicrobianos n�o relacionados.

MecANISMOS DE RESIST�NCIA

Permeabilidade alterada ao agente antimicrobiano
Permeabilidade alterada pode ser devida � inabilidade do agente antimicrobiano de entrar na c�lula bacteriana ou ou alternativamente ao transporte ativo do agente para fora da c�lula.

 Inativa��o do agente antimicrobiano
Resist�ncia � frequentemente o resultado da produ��o de uma enzima que � capaz de inativar o agente antimicrobiano.

Alvo de a��o alterado
Resist�ncia pode surgir devido a altera��o do alvo de a��o do agente antimicrobiano.

Substitui��o de uma via de sensibilidade
Resist�ncia pode resultar da aquisi��o de uma nova enzima que substitui uma enzima de sensibilidade.

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Esta p�gina foi traduzida do original em ingl�s por Myres MTR Hopkins, PhD em Ci�ncias (Gen�tica � Universidade de S�o Paulo) e � mantida por Richard Hunt

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